Menu Item
Od odmevne donatorske akcije, ki jo je sprožil skladatelj Drago Ivanuša, do prvih celic CAR-T s protitumorskim delovanjem, ki so jih "razmnožili" sredi decembra. Ta veliki in pomembni preskok, zagon celične terapije CAR-T, v tokratni kolumni za N1 opisuje dr. Alojz Ihan. In dodaja: "Na zdravje v letu 2025 ima za vse sodelujoče okoli projekta CAR-T prav posebno upanje in pomen."
Sredi decembra 2024 je naš obrat za izdelovanje celičnih zdravil začel proizvajati prve serije celic CAR-T s protitumorskim delovanjem.
Prej smo sodelavci pri tem projektu porabili nekaj intenzivnih let načrtovanja in gradnje kompleksnih laboratorijev, v katere ne sme vdreti niti en mikroorganizem iz okolja, niti ne smejo gensko spremenjeni virusi, s katerimi delamo, uiti v okolje.
In po pridobitvi vseh potrebnih certifikatov za proizvodnjo celičnih zdravil smo lahko končno na lastne oči opazovali, kako se imunske celice, pridobljene iz človeške krvi, v inkubatorju začnejo silovito razmnoževati.
Iz sto milijonov človeških celic (iz decilitra krvnega pripravka), ki jih damo v “proizvodnjo”, v desetih dneh nastane šest milijard celic, polovica od njih pa je takih, ki so po genski obdelavi uspešno pridobile nov protein, ki jih bo usmeril v prepoznavanje in ubijanje tumorskih celic.
Šestdesetkratna rast v desetih dnevih je težko predstavljiva – kot bi mala mandarina v desetih dneh zrasla do velikosti šestkilogramske muškatne buče.
V človeškem telesu tako silovito razmnoževanje imunskih celic (limfocitov) ni nič posebnega. Ob prvem stiku s povzročiteljem okužbe (virusom, bakterijo) se začnejo limfociti razmnoževati z delitvijo na vsakih 10 ur.
To v enem tednu privede do nastanka pet do deset tisoč limfocitov iz ene same začetne celice. Šele nekaj tisoč limfocitov namreč lahko ustvari dovolj veliko količino protiteles, da učinkovito delujejo proti okužbi. Mala mandarina bi v tem primeru narastla do teže odraslega bika – v enem tednu.
Seveda pa je nekaj teorija, ki se dogaja skrita v našem telesu in o kateri pišemo učbenike in članke, drugo pa je videti, kako celice v inkubatorju resnično “rojijo” in pridobivajo maso, ki bo lahko zares učinkovala kot celično zdravilo, pripravljeno v skladu s kliničnimi standardi in dovoljenji, ki omogočajo varno in učinkovito aplikacijo v bolnika.
Kako se je začelo
Vse se je začelo z odmevnim člankom skladatelja Draga Ivanuše (Koča strica plazmacitoma), ki mu je sledila še bolj odmevna donatorska akcija, v kateri je Slovensko združenje bolnikov z limfomom in levkemijo zbiralo sredstva za nakup zaprtih, avtomatiziranih celičnih inkubatorjev (CliniMACS Prodigy).
Uspelo jim je kupiti eno aparaturo (vredno pol milijona evrov), sledila je “zasebna” donacija še ene aparature. A uspeh hvalevredne akcije, ki je medijsko uspela predvsem zaradi karizmatičnega hematologa prof. dr. Sama Zvera, je takoj sprožil praktično vprašanje, ki je v zanosu donacije ostalo v ozadju – kako iz “te mašine” (po Ivanuši) narediti proizvodnjo celičnih zdravil.
Aparatura za proizvodnjo celic namreč ni kot kavni aparat, ki ga dobiš v dar, ga priključiš na elektriko in že deluje. Situacija je bolj podobna temu, če bi župan Janković dobil od londonskega župana v dar kompozicijo vozil za podzemno železnico – po eni strani bi bilo drago(ceno) darilo vredno velike zahvale in proslave, realiste pa bi takoj malce zaskrbelo, kako se bo tako darilo obneslo v Ljubljani, ki tirov za podzemno železnico seveda nima.
V tistih zanosnih dnevih donatorske akcije me je Samo Zver, sicer moj dobri prijatelj, poklical, če bi morda na Medicinski fakulteti naredili projekt, ki bi iz “te mašine” naredil proizvodnjo celičnih zdravil.
Seveda odgovora ni dobil niti v istem dnevu niti v istem mesecu. Donirani aparaturi sta samo majhen del velike in kompleksne laboratorijske mašinerije, sestavljene iz kompleksno zgrajenih laboratorijev, izšolanega osebja, številnih strogo nadzorovanih delovnih procedur, certifikatov, dovoljenj – vsega tega takrat (še) nismo imeli.
Že samo gradnja sterilnih laboratorijev z ustreznimi tlaki in podtlaki in pravilno umeščenimi prostori za proizvodnjo je investicijsko nekajkrat večja od doniranih aparatur.
Tako velikih odločitev seveda nihče na univerzi ne more sprejemati sam, šele s konsenzom vodstva Medicinske fakultete in univerze o novem projektu je bil mogoč pozitiven odgovor na pobudo prof. dr. Sama Zvera.
Najbolj pomembno za nove projekte je (i)zbrati mlado, navdušeno ekipo
Iz izkušenj vem, da je za nove, tudi zelo velike projekte najboljše izbrati mlado in razmeroma majhno ekipo in ji dati jasen cilj in čim bolj proste roke, da ga uresničijo.
Velike zadolžitve pritegnejo mlade v silovito identifikacijo, kakršno starejši težko zmoremo. Če je zraven nekaj sreče pri kombinaciji osebnostnih značajev, lahko kemija, ki se ustvari znotraj take ekipe, naredi bistveno več kot še tako dosleden nadzor “starcev”, ki ne znamo več dojemati motivacij mladih generacij, smo pa koristni, če z dovolj distance spremljamo napredek in ob zastojih znamo “urediti” podporo tam, kjer se zatakne – od vrhov univerze, bolnišnic, ministrstev, tujih in domačih institucij.
V končni fazi pa nam je v nekaj primerih zelo pomagala tudi prepričljiva intervencija v javnosti, kot jo zna odmevno izvesti prof. dr. Samo Zver.
Za vzpostavitev zahtevne proizvodnje gensko spremenjenih imunskih celic smo na Inštitutu za mikrobiologijo in imunologijo Medicinske fakultete v Ljubljani torej angažirali ekipo mladih strokovnjakov (Katka Pohar, Miša Marušić, Matic Brvar), ki se pred tem skoraj niso poznali.
Nihče od njih tudi ni imel prakse v izgradnji najzahtevnejših biotehnoloških obratov, še manj pa je vedel o zahtevnih regulatornih postopkih slovenske in evropske agencije za zdravila (JAZMP, EMA). Ampak obsežen spekter nalog, ki so jih morali opraviti, je bil najboljši motiv, da so se kmalu začeli organizirati kot ekipa, si deliti področja dela in si pomagati, predlagali pogodbe z zunanjimi eksperti, kjer ne bi zmogli sami.
Zaradi hitro zgrajene ekipne kemije sta se izdelava načrta in izgradnja laboratorija zgodili tako hitro, da me je bilo kot vodjo projekta CAR-T ob obiskih tujih kolegov nekajkrat vsaj malo strah, da ne bi ponudili mladim kolegom finančno privlačnejše pogodbe za organizacijo enakih laboratorijev pri njih. Kar bi seveda zrušilo časovnico našega projekta.
Kako deluje zdravljenje raka z gensko spremenjenimi imunskimi celicami CAR-T?
Za zdravljenje je treba proizvesti primerno količino “umetnih” imunskih celic CAR-T (ang. Chimeric antigen receptor T cells). To so bolnikove lastne imunske celice – limfociti T, ki jih za namen terapije odvzamemo iz bolnika in jih v inkubatorju gensko spremenimo tako, da dobijo nov receptor (“senzor”) za prepoznavanje tkiva, iz katerega je zrastel bolnikov tumor.
Tako pripravljene “umetne limfocite T” se v inkubatorju, ki ima vlogo nekakšne umetne bezgavke, dodatno razmnoži in nato injicira v bolnika, da celice CAR-T najdejo, napadejo in uničijo tumor.
Gensko spremenjene celice CAR-T torej nimajo vgrajenega senzorja za prepoznavanje mutiranih proteinov rakastih celic, ampak prepoznavajo tipične in dobro znane markerje posameznih vrst tkiva, iz katerega se je razvil rak.
Ta terapija je pravzaprav celična kirurgija, ki iz organizma ciljano odstrani določeno vrsto tkivnih celic. Prednost takega pristopa je preizkušena učinkovitost in možnost vnaprejšnje priprave senzorskih molekul za posamezne vrste rakov.
Slabost pa je v tem, da lahko na ta način zdravimo samo rake, ki zrastejo iz tkiv, ki niso nujna za preživetje. Lahko torej zdravimo limfome, ki zrastejo iz limfocitov B, ker ti niso nujni za preživetje.
Podobno “nenujna tkiva” so na primer trebušna slinavka, prostata, jajčniki, testisi, žleze dojk – rake in njihove zasevke iz teh tkiv bi bilo mogoče učinkovito zdraviti s celicami CAR-T. Zaradi velikih in že preizkušenih možnosti za terapijo s celicami CAR-T smo vzpostavitev proizvodnje celic CAR-T za začetek namenili predvsem za zdravljenje nekaterih hematoloških rakov, pri katerih se je ta terapija v svetu že izkazala kot zelo uspešna.
Ker ljudje potrebujemo upanje …
Če torej povzamem – v letu 2025 bo zdravnikom na Hematološki kliniki na voljo domača proizvodnja celic CAR-T, ki jo bodo ob potrebi naročili za konkretnega bolnika in produkt tudi v kratkem času dobili (v dveh tednih, kolikor je čas priprave).
Donatorska akcija za nakup “te mašine” je bila dovolj dobronamerna in srčna, da je kljub njeni nekoliko naivni zasnovi povzročila verižno reakcijo mnogih, ki smo se odločili, da mora privesti do rezultata, kot je bil zamišljen.
Od univerze in zdravstvenih odločevalcev do domačih in tujih raziskovalnih inštitutov in bolnišnic. Od ZZZS do politike. Srčnost, čeprav naivna, še vedno deluje in ima ogromno družbeno moč, ker ljudje potrebujemo upanje.
Smo pač taka bitja. Seveda pa mora biti vmes, med srčnim namenom in konkretno izvedbo, veliko predanega dela. Na zdravje v letu 2025 ima za vse sodelujoče okoli projekta CAR-T zato posebno upanje in pomen.
***
Prof. dr. Alojz Ihan je dr. medicinskih znanosti in imunolog.
Zapis ne odraža nujno stališč uredništva.
Kakšno je tvoje mnenje o tem?
Sodeluj v razpravi ali preberi komentarje