Menu Item
Prof. dr. Alojz Ihan v kolumni za N1 pojasnjuje, zakaj je letošnja Nobelova nagrada za medicino, ki sta jo danes dobila madžarska znanstvenica Katalin Karikó in ameriški znanstvenik Drew Weissman za njuna odkritja, ki so omogočila nastanek mRNK cepiv, tako pomembna. In zakaj se lahko izkaže, da je lahko vredna celo dveh nagrad.
Nobelova nagrada za odločilna odkritja, ki so omogočila nastanek mRNK cepiv, je bila od uspešne uvedbe cepljenja proti covidu-19 samo vprašanje časa. Mnogi smo jo pričakovali prejšnje leto, a je pač prišla letos.
Pravo rojstvo odkritja, ki je botrovalo izdelavi mRNK cepiv, sega v leto 2005, ko sta v reviji “Immunity” dva vodilna avtorja (Katalin Karikó in Drew Weissman) s sodelavci objavila prebojno odkritje o tem, zakaj naša lastna informacijska RNK (mRNK) v naših celicah ne sproža vnetja.
Za razliko od virusne ali umetno proizvedene RNK, ki takoj, ko vdre v naše celice, vzdraži naše celične vnetne senzorje – tolične receptorje 3, 7 in 8.
Posledica je vnetna okvara tkiv, vročina in drugi bolezenski znaki.
Prav opisano draženje vnetnih senzorjev je dolga leta pred člankom v reviji “Immunity” preprečevalo uporabo sintetično proizvedene mRNK za krmiljenje naših celic – to so bile namreč dolgoletne sanje madžarske biokemičarke Katalin Karikó, ki se je že leta 1978 začela ukvarjati s to mislijo.
Sprva na Univerzi Szeged, ko so jo tam odpustili, pa je leta 1985 emigrirala v ZDA, kjer je na univerzi Pennsylvania lahko nadaljevala svoje eksperimente o uporabi sintetične mRNK za krmiljenje delovanja človeških celic.
Vendar je pri poskusih krmiljenja človeških celic z informacijsko RNK vedno naletela na uganko: zakaj mRNK naših lastnih, človeških celic ne draži vnetnih senzorjev, medtem ko virusna ali sintetična RNK povzroči vnetje takoj, ko pride v notranjost naših celic.
A objektivno je prof. Karikó na to uganko lahko našla odgovor šele po letu 2000, ko so bili virusni vnetni senzorji, tolični receptorji 3,7 in 8 odkriti, in je je prof. Kariko v laboratoriju skupaj s kolegom Weissmanom lahko začela preučevati, zakaj naša “človeška” mRNK ne draži vnetnih senzorjev, medtem ko virusna ali sintetična mRNA draži vnetne senzorje in na ta način onemogoča krmiljenje celic brez bolezenskih stranskih učinkov.
Odgovor na uganko sta Kariko in Weissman objavila v omenjenem članku, ki razkriva, da imajo naše, “človeške” mRNK določene sestavne dele spremenjene (npr. metilirane) in so te spremembe bistvene, da ne vzdražijo človeških vnetnih senzorjev. Če hočemo torej s sintetično mRNK krmiliti naše, človeške celice, morajo biti v sintezo mRNK vključene tudi tipične “človeške” posebnosti.
Na ta način se bodo človeške celice odzivale na sintetično mRNK kot bi bila ta človeška – in v skladu s kodnim zapisom izdelovale protein, ne pa vnetja, ki se sproži ob stiku z mRNK, ki nima človeških lastnosti.
Razvojni potencial opisanega odkritja in univerzitetnega patenta, kako izdelati “počlovečeno” sintetično mRNK, je kmalu prepoznal eminentni ameriški molekularni biolog Derrick Rossi, in leta 2010 odkupil patent in na njegovi osnovi ustanovil podjetje Moderna.
Cilj podjetja je bil razvoj krmiljenja oziroma “preprogramiranja” celic za tumorske terapije in razvoj “čistih cepiv”. Pri slednjih mRNK zgolj z informacijo preprogramira človeške celice v kratkotrajno izdelovanje občutljivih delov mikroorganizmov, ki jih nato prepoznajo imunske celice in se vnaprej pripravijo na morebitno “pravo” okužbo.
Čeprav je prof. Kariko sprva, logično, sodelovala s podjetjem Moderna, ki je bil dejansko ustanovljeno na podlagi njenega odkritja, pa se je zaradi slabe “osebne kemije” z lastnikom leta 2013 odločila odzvati na povabilo nemškega podjetja BioNTech, ki ga je leta 2008 ustanovil zakonski par turškega rodu Ugur Sahin in Özlem Türeci. Tudi onadva sta bila takrat med redkimi znanstveniki, ki so prepoznali izjemen razvojni potencial odkritja prof. Kariko.
Potem je prišla pandemija. Z nastankom pandemije covida-19 je Katalin Karikó postala del zgodovine, saj sta na njenem delu bliskovito zrasli dve podjetji, Moderna in BioNTech, ki sta omogočili izdelavo cepiv na povsem nov, programerski način.
Če se je doslej pri razvoju klasičnih cepiv zdelo nujno nekaj let najprej prebiti v laboratoriju, da se optimizira pogoje gojenja mikroorganizmov in izbere njihove najprimernejše delčke za cepljenje, je bilo mRNK cepivo za novi koronavirus mogoče “sprogramirati” zgolj na osnovi genetske informacije o virusu – v nekaj dneh ali tednih.
Seveda z opombo, da vse skupaj ne bi bilo tako enostavno, če ne bi bilo pred tem že zbrano veliko laboratorijskih izkušenj s cepivom proti SARS-u iz leta 2004. Tarča za napad na virus je bila že takrat dobro identificirana, zato je bilo načrt za cepivo proti zelo sorodnemu povzročitelju covid-19 mogoče sestaviti kar na računalniku.
Pandemija covida-19 je zaradi ogromne motivacije za razvoj učinkovitega cepiva omogočila ogromen pospešek v razvoju mRNK tehnologije za kratkotrajno preprogramiranje delovanja človeških celic. Zaradi te tehnologije ima svet za bodočnost zagotovljeno novo platformo za pripravo cepiv, ki bo pri pojavu novih mikroogranizmov omogočala v nekaj mesecih “sprogramirati” in tudi tehnološko izdelati ogromne količine učinkovitih cepiv.
S tega vidika pandemija covid-19 ni prinesla samo grozne preizkušnje, ampak tudi veliko upanja in rešitev za obvladovanje epidemij in bolezni v bodoče.
Iz cepiva proti covidu-19 tudi terapija proti raku
Po drugi strani pa bo nova tehnologija že v bližnji bodočnosti povzročila razvoj številnih novih terapij – onkoloških, za presnovne bolezni (npr. diabetes), avtoimunske bolezni, kronična vnetja.
Letos 10. maja je v reviji Nature izšlo poročilo o uspešnem delovanju mRNK cepljenja proti raku trebušne slinavke, ki ga je pripravila razvojna ekipa podjetja BioNTech. Rak trebušne slinavke je izjemno invazivna vrsta raka z zelo majhno možnostjo preživetja, ki se v zadnjih desetletjih ni bistveno izboljšala kljub siceršnjem napredku onkoloških terapij pri zdravljenju drugih vrstah raka.
Zato je rak trebušne slinavke cilj mnogih poskusov eksperimentalnih terapij. Pred pandemijo je bil razvoj mRNK cepiv proti raku, zlasti raku trebušne slinavke, med poglavitnimi cilji razvojnih ekip Moderne in BioNTech-a, vendar se je pred izbruhom pandemije zdelo, da bo sicer izvrstna ideja morda ostala brez realizacije.
A že leta 2022, ko je epidemija izzvenevala, je Uğur Şahin, šef podjetja BioNTech napovedal, da bodo investirali ogromne vsote, ki so jih zaslužili s cepivom proti covidu-19, v to, da bi idejo mRNK cepiva za zdravljenje raka vendarle uspešno uresničili.
Zamisel za to cepivo je sicer zelo privlačna in logična. Znano je namreč, da se celica spremeni v rakasto tako, da v njej nastane vsaj nekaj mutacij – mutirani proteini pa neustrezno kontrolirajo razmnoževanje celice, zato se taka celica začne nenehno razmnoževati in to je potem – rak. Žal je mutacij, ki lahko privedejo do raka, ogromno različnih, zato proti raku ni mogoče izdelati univerzalnega zdravila, ki bi ciljal na en sam protein ali gen.
Raziskovalna ideja podjetja BioNTech je, da sploh ne rabimo vedeti, kateri mutirani proteini so vzrok za nastanek raka pri konkretnem bolniku. Dovolj je, da pregledamo vse mRNK (ki so navodila za tvorjenje proteinov) pri rakastih celicah določenega bolnika in jih primerjamo z mRNK pri njegovih zdravih celicah.
Tiste mRNK, ki so pri rakastih celicah različne od zdravih celic, pa enostavno zapakiramo v maščobne mehurčke in z njimi cepimo bolnika. Na ta način bomo imunskemu sistemu bolnika prikazali koncentrat mutiranih proteinov, ki jih vsebujejo njegove lastne rakaste celice.
Potem bi, v skladu s to idejo, imunski sistem napadel rakaste celice in jih uničil. Po teh načrtih naj bi bolniku po odkritju raka takoj odvzeli nekaj rakastega tkiva, nato pa iz njega v dveh ali treh tednih pripravili cepivo.
Ta postopek je raziskovalna ekipa, ki preizkuša cepivo, v resnici izvedla pri 16 bolnikih z rakom trebušne slinavke – med operacijo so odstranili tumor, iz tumorskih celic so analizirali njihove molekule mRNK in jih primerjali z molekulami mRNK zdravih bolnikovih celic.
Iz 20 vrst molekul mRNK, ki so jih našli v tumorju, ne pa v zdravih celicah, so naredili cepivo mRNK z enako tehnologijo, kot je izdelano cepivo proti covidu-19. Ves postopek izdelave individualnega cepiva za vsakega bolnika posebej je trajal devet tednov – nato so cepivo injicirali v bolnikovo žilo.
Po letu in pol sledenja cepljenim bolnikom in kontrolni (necepljeni) skupini bolnikov se je pokazalo, da se je polovica cepljenih bolnikov imunološko odzvala proti tumorju z nastajanjem protitumorskih limfocitov T, obenem pa pri teh bolnikih ni nastala ponovitev in širitev bolezni, kar je pri raku trebušne slinavke izjemno dober dosežek.
Pri mRNK cepivih smo se že navadili, da razvoj poteka bliskovito in tudi zdravljenje raka trebušne slinavke trenutno že prehaja v drugo fazo kliničnih študij. V najbolj znani onkološki bolnici v ZDA, Memorial Sloan Kettering (New York), trenutno že poteka rekrutacija 260 bolnikov z rakom trebušne slinavke, ki jih bodo zdravili z novo mRNK tehnologijo – rekrutacija bolnikov trenutno poteka v ZDA, v nekaj mesecih pa se bo razširila tudi na 80 drugih bolnišnic po celem svetu.
Nobelova nagrada, ki bo podeljena letos, bo zato prav mogoče vredna vsaj dveh Nobelovih nagrad.
***
Prof. dr. Alojz Ihan je dr. medicinskih znanosti in imunolog.
Zapis ne odraža nujno stališč uredništva.
Kakšno je tvoje mnenje o tem?
Sodeluj v razpravi ali preberi komentarje