Dirka za cepivo proti covidu-19 je močno pospešila razvoj, preizkušanje in sprejemanje nove tehnologije mRNA cepiv, ki obljublja ne samo učinkovitejši boj proti nalezljivim boleznim, temveč tudi nov način zdravljenja nekaterih vrst raka, avtoimunskih obolenj in redkih bolezni.
Če bi ljudje imeli možnost izbire, s katerim cepivom proti koronavirusni bolezni se želijo cepiti, bi večina izstrelila: Pfizer! Ni jih malo, ki cepljenje s katerim drugim cepivom zavračajo in čakajo, da bo tudi zanje na voljo odmerek Pfizerja ali pa vsaj cepiva Moderna, ki temelji na isti tehnologiji mRNA. To je tudi eden od pomembnih razlogov za razmeroma nizko precepljenost v Sloveniji.
To se je dobro videlo nedavno v celjskem cepilnem centru, kjer so nekaj dni zapored del dneva namenili cepljenju nenaročenih ljudi. Ko je bilo napovedano cepljenje z vektorskim cepivom Janssen, ni bilo mogoče govoriti o gneči.
Naslednji dan, ko je bilo napovedano cepljenje s Pfizerjevim mRNA cepivom, je bil naval tolikšen, da so porabili vse pripravljene odmerke, hkrati pa še vse odmerke Moderninega cepiva, ki je bilo predvideno za dan zatem, pa je cepiva kljub temu zmanjkalo prej kot ljudi, ki so čakali v vrsti.
Dragi tviterji, sam se en naj rece, da ni interesa za cepljenje. Celje, NOW!
V le nekaj mesecih po tem, ko je lani večina laične javnosti prihod prvih mRNA cepiv sprejela s precej skepse, so ta cepiva postala najbolj zaželena.
Začetna zadržanost je bila do neke mere razumljiva. Šlo je za nepreizkušeno tehnologijo v praksi, saj do decembra lani za splošno uporabo ni bilo odobreno še niti eno mRNA cepivo.
Poleg tega je javnost načeloma izrazito skeptična do novih genskih tehnologij, področje je prežeto s številnimi zavajajoče strašljivimi laičnimi interpretacijami, neresničnimi miti in nezaupanjem do vsega “gensko spremenjenega”. Z mRNA cepivom pa nam v telo dejansko vbrizgajo genetska navodila, s pomočjo katerih začnejo celice v našem telesu začasno proizvajati delček virusa, koničasti protein, proti kateremu nato naš imunski sistem organizira obrambo in razvije protitelesa.
Hitro sprejetje nove tehnologije in obrat iz skepse v zaželenost tako nista bila samoumevna. Vendar pa so primerjalne prednosti mRNA tehnologije cepiv hitro postale razvidne v obliki visoke učinkovitosti in zmernih stranskih učinkov. Ugled vektorskih cepiv pa se je hkrati zaradi poročil o (sicer izjemno redkih) hudih stranskih učinkih, nekoliko slabše učinkovitosti in zamud pri dobavah v primeru cepiva AstraZenece močno okrnil.
Bobo
Vstop v medicino skozi velika vrata
Cepivo, ki so ga razvili v majhnem nemškem biotehnološkem podjetju BioNTech in ga s pomočjo ameriške farmacevtske korporacije Pfizer v rekordnem času izpopolnili ter spravili skozi klinično preizkušanje, je eden najuspešnejših farmacevtskih izdelkov v zgodovini.
Prvim poročilom o izjemno visoki, več kot 90-odstotni učinkovitosti cepiva, so iz tedna v teden sledili novi spodbudni podatki. Stranski učinki so praviloma blagi in kratkotrajni, zaščita je dolgotrajna, cepivo ščiti tudi pred nadaljnjim prenosom virusa, prav tako pa je zadovoljivo učinkovito proti vsem do zdaj znanim mutiranim različicam virusa.
Enako se dogaja tudi z drugim cepivom, ki temelji na isti tehnologiji in ki so ga razvili v ameriškem biotehnološkem podjetju Moderna. Kitajska ob spoznanju, da njena cepiva prve generacije proti covidu-19 niso ravno visoko učinkovita, že razvija svojo različico cepiva na osnovi mRNA.
Vse več držav priporoča, naj drugi odmerek pri tistih, ki so sprva dobili vektorsko cepivo, raje vsebuje mRNA cepivo, saj je s tem mogoče doseči boljšo zaščito. Tudi vsi jesenski poživitveni odmerki bodo skoraj zagotovo mRNA cepiva. Evropska unija je že naročila dodatnih 1,8 milijarde odmerkov.
Cepiva na osnovi mRNA so v medicino v preteklih mesecih vstopila skozi velika vrata. Tehnologija, katere zametki segajo več kot 30 let nazaj, katere razvoj je dolga leta temeljil na peščici zagnanih raziskovalcev brez podpore širšega okolja, je osupnila svet.
“mRNA cepiva so tehnologija, ki je zasvojila stroko. Vsi se sprašujemo, zakaj tega zadnjih 15 let skoraj nihče ni resno jemal,” pravi imunolog dr. Alojz Ihan z Inštituta za mikrobiologijo in imunologijo ljubljanske medicinske fakultete.” Ta pandemija je odprla povsem novo polje možnih terapij, v katero je še eno leto nazaj verjel le malokdo.”
Poplačana vztrajnost
Naše poznavanje mRNA (okrajšava za “messenger RNA” oziroma informacijsko RNK, kot jo imenuje slovenski biokemijski slovar) letos “praznuje” 60 let. Takrat sta bila v reviji Nature hkrati objavljena dva ločena članka, v katerem so raziskovalci poročali o odkritju nove, nestabilne oblike molekule RNK.
What happened on May 13, 1961? Two back-to-back papers on the isolation of #mRNA were published in @nature. One by Brenner, Jacob & Meselson and the other by Gros, Hiatt, Gilbert, Kurland, Risebrough & Watson. Thread 1/4 pic.twitter.com/r2R8yp8ZcK
— NCCR RNA & Disease (@NCCR_RNADisease) May 12, 2021
Zametki uporabe mRNA kot orodja pa segajo 30 let nazaj, ko so bila objavljena prva poročila o poskusni uporabi na miših. Osnovna ideja je zelo elegantna: ker so molekule mRNA naravna navodila za izdelavo proteinov v naših celicah, ki se prepišejo iz našega DNK, zakaj ne bi tega mehanizma vpregli za proizvodnjo proteinov po našem izboru. Namesto da skušamo te zapletene molekule izdelati v laboratorijih, zakaj ne bi naloge prepustili našim celicam, ki to počnejo neprestano.
A do uporabe za človeške potrebe je moralo preteči še precej časa in raziskav. Treba je bilo najti način, kako človeški imunski sistem preslepiti, da tujega mRNA, ko vstopi v telo, ne napade in uniči. Med najzaslužnejšimi za ta korak je madžarska znanstvenica dr.Katalin Kariko, ki jo v zadnjem času skupaj s kolegom dr. Drewom Weissmannom pogosto omenjajo kot verjetno Nobelovo nagrajenko.
V 80. letih je skupaj z možem, dveletno hčerko in 1.200 dolarji, skritimi v hčerkinem plišastem medvedku, emigrirala v ZDA. Na Univerzi v Pensilvaniji se je vrsto let posvečala raziskavam mRNA, pri čemer je, ker večina kolegov ni delila njenega navdušenja, imela velike težave s pridobivanjem sredstev za raziskave.
Kljub temu je vztrajala in leta 2005 ji je z Weissmannom uspel preboj – malenkostna prilagoditev molekule mRNA je omogočila vstop v človeško celico brez uničujočega imunskega odziva. To je bil odločilen korak. Ključna ovira je bila odstranjena. V letih zatem sta nastala oba danes največja igralca na področju mRNA cepiv – BioNTech v Nemčiji in Moderna v ZDA. Katalin Kariko je od 2013 del znanstvene ekipe pri BioNTechu.
Profimedia
Dr. Katalin Kariko v zadnjem času pogosto omenjajo kot verjetno Nobelovo nagrajenko.
Cepiva proti raku in naprej
Ustanovitelja BioNTecha, zakonca turških korenin Ugur Sahin in Ozlem Tureci, mRNA tehnologije sicer v prvi vrsti nista videla kot orožja proti nalezljivim boleznim. Njuna vizija je bila predvsem razvoj novih načinov zdravljenja kralja vseh bolezni, kot je raka poimenoval znani pisec Siddharta Mukherjee. Cilj je človeški imunski sistem, ki se mu rak praviloma uspešno izmika, naučiti, kako rakaste celice ločiti od zdravih in jih uničiti. To je še en korak na področju imunoterapije raka, ki zadnja leta z novimi pristopi žanje obetajoče uspehe pri prej neozdravljivih primerih.
In na tem področju ima BioNTech tudi že nekaj uspeha. Že leta 2017 so v reviji Nature poročali o poskusnem zdravljenju trinajstih bolnikov z razsejanim melanomom. Za vsakega pacienta so izdelali personalizirano cepivo na podlagi genske analize rakavih celic in pri nekaterih dosegli dolgotrajno zaustavitev napredovanja bolezni. Trenutno glede na uradni seznam projektov razvijajo kar 13 mRNA cepiv za različne vrste raka.
Raziskujejo pa tudi možnost, da bi s pomočjo mRNA cepiv imunski sistem umirili, kar je ključno pri avtoimunskih boleznih, kjer škodo organizmu povzroča preveč buren imunski odziv. Tako so januarja letos v reviji Science poročali o uspešnem zavrtju bolezni v mišjem modelu multiple skleroze. Kot so ob tem zapisali v reviji Nature Biotechnology, bi lahko tak pristop popolnoma spremenil zdravljenje avtoimunskih bolezni in alergij, pa tudi zavrnitvenih reakcij ob presaditvi organov. Prav tako so v zgodnjih fazah razvoja mRNA terapije za nekatere redke presnovne bolezni, denimo cistično fibrozo.
Prehitevanje virusov
Brez pandemije koronavirusne bolezni bi področje mRNA cepiv verjetno še nekaj let napredovalo počasi, stran od oči javnosti. Tako pa smo lahko v manj kot enem letu spoznali vse prednosti te tehnologije. Prva velika prednost je hitrost izdelave. Za njihov razvoj je zadostoval genski zapis virusa SARS-CoV-2. Le 42 dni po tem, ko so ga kitajski znanstveniki javno objavili na spletu, so bili prvi odmerki cepiva družbe Moderna, ki je bila pri tem najhitrejša, že pripravljeni na prvo fazo kliničnega preizkušanja.
“Tehnologija se je izkazala za učinkovito in relativno preprosto za proizvodnjo, saj ne potrebuje ’umazanega’ gojenja celic ali virusov v jajcih,” pravi dr. Alojz Ihan. Pri proizvodnji nimamo opravka z virusi ali bakterijami. Glavna tovarna aktivne učinkovine, virusnega proteina, smo namreč ljudje sami, cepivo vsebuje le podrobna navodila za njegovo izdelavo.
Raziskovalci se pri izdelavi bioloških zdravil na vse pretege trudijo, da bi se proteinske molekule v proizvodnih bioreaktorjih zložile na enak način kot v človeškem telesu. Že ena majhna sprememba lahko namreč povsem spremeni lastnosti molekule. V primeru mRNA cepiv pa sestavljanje poteka v telesu.
Na spodnjem (pospešenem) posnetku dogajanja pod mikroskopom si lahko ogledate, kako mRNA (rdeča barva) vstopi v celice, čemur sledi proizvodnja proteina (zelena barva). Vir: Baladi et Al. J. Am. Chem. Soc.2021, 143, 14, 5413–5424
Druga pomembna prednost mRNA cepiv je njihova varnost. mRNA molekule se v telesu v nekaj dneh po naravni poti razgradijo na neškodljive gradnike in s tem ne povzročajo dodatnega stresa za organizem, ki ga pri številnih zdravilih povzročajo toksični razpadni produkti. Ker ne vstopajo v jedro celice in se ne pretvarjajo v DNK, tudi ni nikakršnega tveganja za morebitno trajno spremembo v genomu.
Tretja prednost tehnologije pa je njena prilagodljivost. Ob morebitni mutaciji virusa, ki bi izničila učinkovitost prvotnega cepiva, je mogoče v nekaj tednih prilagoditi mRNA molekulo. “Če smo bili do zdaj ljudje v zaostanku, ker se virusi spreminjajo hitreje od naše sposobnosti prilagajanja nanje, bodo po novem mikroorganizmi tisti, ki bodo v zaostanku,” o prednosti mRNA cepiv z navdušenjem govori dr. Alojz Ihan. “Cepiva bomo lahko prilagajali bistveno hitreje, kot se bodo lahko nanje prilagajali virusi, kaj šele bakterije.”
Bobo
“Če smo bili do zdaj ljudje v zaostanku, ker se virusi spreminjajo hitreje od naše sposobnosti prilagajanja nanje, bodo po novem mikroorganizmi tisti, ki bodo v zaostanku,” – dr. Alojz Ihan
V primerjavi z vektorskimi cepivi (AstraZeneca, Sputnik, Janssen), pri katerih virusni protein v celice dostavi gensko spremenjeni virus, so mRNA cepiva tudi mnogo bolj priročna za poživitvene odmerke. Naše telo bi namreč ob ponavljajočih se odmerkih vektorskih cepiv lahko razvilo protitelesa proti virusu in ga uničilo, še preden bi mu uspelo opraviti svojo nalogo. Pri mRNA cepivih te bojazni ni.
mRNA cepiva ob bok iPhonu
Podjetje Moderna (ime je sestavljenka iz “modified RNA”, torej spremenjen RNA) je januarja najavilo razvoj mRNA cepiva proti sezonski gripi. Klinično preizkušanje naj bi se začelo že letos. Prav tako razvijajo cepiva proti HIV, citomegalovirusu (najpogostejšemu povzročitelju razvojnih nepravilnosti pri nerojenih otrocih), virusu zika in respiratornemu sincicijskemu virusu (RSV), ki skupaj z gripo v običajnih zimskih sezonah polni bolnišnice. Med bolj ambiciozne načrte spada kombinirano cepivo, ki bi hkrati zaščitilo proti vsem glavnim sezonskim virusom – z enim cepljenjem bi se tako vsako sezono sproti zaščitili proti covidu-19, gripi in RSV.
Cepivo proti covidu-19 ni bilo prvo razvito cepivo proti nalezljivi bolezni na osnovi mRNA. Nemško podjetje CureVac, tretji večji igralec na področju mRNA cepiv, je že leta 2017 poročalo o poskusnem cepljenju proti steklini, najbolj smrtonosnemu virusu, kar ga pozna človeštvo. A rezultati so bili le delno zadovoljivi, zato se je začetek bolj množičnega preizkušanja na ljudeh zamaknil. Tudi pri CureVacu razvijajo več različnih cepiv, tako proti nalezljivim boleznim kot proti raku. Žal pa jim pri razvoju cepiva proti covid-19 ni šlo najbolje, saj je njihov izdelek v zaključni fazi kliničnega testiranja izkazal zgolj 47-odstotno učinkovitost pri preprečevanju bolezni.
Skratka, vse je pripravljeno za mRNA revolucijo. “Ker sta dve cepivi že dobili odobritev, je to tehnologija, ki je že dodobra sprejeta in jo bo zato lažje uporabljati tudi za morebitne druge aplikacije,” pravi dr.Roman Jerala, vodja odseka za sintezno biologijo in imunologijo na Kemijskem inštitutu. “Regulatorji bodo bolj dojemljivi zanje, proizvodne kapacitete pa se vzpostavljajo na dovolj veliki skali, da bodo možne tudi druge aplikacije. Prepričan sem, da bo v prihodnjih letih eksplozija novih terapij na osnovi mRNA.”
Žiga Živulović jr./Bobo
“Prepričan sem, da bo v prihodnjih letih eksplozija novih terapij na osnovi mRNA.” – dr. Roman Jerala
Podobno optimističen je tudi dr. Ihan. “Prepričan sem, da bo ta tehnologija popolnoma spremenila paradigmo cepljenja in da bomo večino današnjih cepiv poskušali na novo izumiti z njeno pomočjo. Ta cepiva lahko primerjamo s prihodom Appla na področje računalništva. Povsem nov dizajn, nova tehnologija, ki jo je čez noč sprejel cel svet.”
Stranski igralci
Da so se lahko mRNA cepiva ob pandemiji koronavirusne bolezni predstavila v tako dobri luči, je tudi zasluga napredka na področju dostave molekul mRNA v celice. Ker so molekule same po sebi zelo nestabilne in bi v telesu hitro razpadle, jih je namreč za uspešno dostavo v celice treba “zapakirati”.
Njihova embalaža so tako imenovani lipidni nanodelci, mikroskopske maščobne kapljice, ki objamejo molekulo mRNA in jo, zaščiteno pred zunanjimi vplivi, varno spravijo v celice v človeškem telesu, kjer se lahko nato začne proces proizvodnje želenega proteina. “Dostava prek lipidnih nanodelcev je ključna za učinkovito dostavo mRNA v celice, podobno kot to delajo virusi,” pravi dr. Roman Jerala. “Omogočila je, da je mRNA bolj uporaben, bolj učinkovit.”
Zasnova in izdelava primerne mešanice lipidov, ki imajo ustrezen pH in ustrezen električni naboj, da lahko uspešno opravijo dostavo v celice, je znanost sama po sebi, največ zaslug za njen napredek pa pripisujejo dr. Pietru Cullisu, raziskovalcu na Univerzi Britanske Kolumbije v Vancouvru. Prav podjetje Acuitas Therapeutics, ki ga je pomagal ustanoviti, je razvilo lipidne nanodelce, ki jih vsebuje Pfizerjevo cepivo.
Ravno pakiranje mRNA molekul v lipidne nanodelce je postopek, ki velja za glavno ozko grlo proizvodnje mRNA cepiv, saj dobesedno poteka po kapljicah. Pri tem se je namreč treba zanašati na tako imenovano “mikrofluidiko”, vedenje tekočin na mikroskali.
Na spodnjem videu si lahko denimo ogledate primer “pakiranja” kvasovk v lipidne kapljice.
Je pa to še ena tehnologija, ki bo zelo verjetno pomenila velik preboj v znanosti in medicini, pri dostavi različnih zdravilnih učinkovin v telo. “Tudi sami smo kupili napravo, ki nam omogoča izdelavo lipidnih nanodelcev,” pravi dr. Roman Jerala. “Pravzaprav je v laboratoriju že nastala čakalna vrsta raziskovalcev, ki želijo to tehnologijo uporabiti pri projektih, pri katerih delamo.”
Čeprav so farmacevtski velikani mRNA tehnologijo v zadnjem letu zgrabili z obema rokama in vanjo usmerili svoje milijarde, po mnenju dr. Jerale to ne pomeni, da za manjše igralce ne bo nič ostalo. Razvoj poskusnih cepiv je s to tehnologijo dovolj preprost in poceni, da se ga bodo lahko lotili tudi tisti s skromnejšim finančnim zaledjem.
Osrednji postopek je namreč oblikovanje primernega zaporedja mRNA, za kar pravzaprav poleg znanja potrebujete le računalnik. “Prepričan sem, da si bo mogoče v doglednem času tako mRNA naročiti že zapakirano v lipidne delce, kar pomeni, da bo izdelek praktično že pripravljen na preizkušanje na celičnih ali živalskih modelih, to pa lahko predstavlja izjemen pospešek za razvoj inovacij.”
Katastrofe, ki človeštvo postavijo na preizkušnjo, ob vsem slabem in tragičnem praviloma prinesejo tudi kaj dobrega. In lahko pričakujemo, da bodo cepiva mRNA, ki jih je prav pandemija katapultirala v medicino, na dolgi rok ohranila bistveno več življenj, kot jih je pandemija koronavirusne bolezni vzela.
*Prvotna različica tega članka je navajala, da rezultate tretje faze kliničnega testiranja cepiva proti covid-19 nemškega podjetja CureVac še čakamo in da z njihovo objavo zamujajo. V četrtek, 17. 6. 2021, nekaj dni po objavi tega članka, je CureVac objavil sporočilo o slabi učinkovitosti njihovega cepiva, zato smo članek posodobili.
Kakšno je tvoje mnenje o tem?
Sodeluj v razpravi ali preberi komentarje