Kako uspešno mRNK tehnologija cepiv izpolnjuje drzne napovedi o revoluciji v medicini in katere smrtonosne bolezni se lahko "počutijo ogrožene".
Niti tri leta še niso minila, odkar je svet pobližje spoznal koristi in možnosti, ki jih ponujajo cepiva na osnovi informacijske molekule RNK (mRNK), ki človeškemu telesu služi kot navodilo za proizvodnjo proteinov. Med epidemijo covida-19 so se mRNK cepiva izkazala za najučinkovitejša in tudi daleč najbolj prilagodljiva v boju s spreminjajočim se virusom. Njihov odmevni uspeh je poskrbel za letošnjo Nobelovo nagrado za medicino, pa tudi za velikanski priliv denarja in s tem možnost za hiter nadaljnji razvoj tehnologije. Vodilna podjetja trenutno preizkušajo več deset cepiv za druge bolezni – tarča so tako izmikajoči se virusi kot rakave celice.
Letošnja Nobelova nagrajenca za medicino Katalin Kariko in Drew Weissman sta zaslužna za ključno izboljšavo, ki je omogočila razcvet mRNK tehnologije (Foto: PROFIMEDIA)
“Področje napreduje hitreje, kot sem si mislil,” nam je v pogovoru povedal imunolog dr. Alojz Ihan. “Po pravici povedano, sem bil še ob predstavitvi prvega mRNK cepiva proti covidu-19 prepričan, da bo to samo neka rezervna varianta in da bo vektorsko cepivo tisto, ki bo prevladujoče, saj smo imeli s tovrstnimi cepivi bistveno več izkušenj.” A mRNK cepiva povsem spreminjajo paradigmo farmacevtske industrije. Namesto na proizvodnji učinkovin mRNK cepiva temeljijo na proizvodnji informacij. mRNK je zgolj informacijska molekula, učinkovino pa na podlagi v njej spravljenih navodil proizvede človeško telo samo. V primeru cepljenja proti covidu-19 je telo začelo začasno samo proizvajati virusni protein, ki je spodbudil imunski odziv.
Model molekul mRNK v maščobni kapljici (Foto: PROFIMEDIA)
Cepivo proti gripi z manj ugibanja
V različnih fazah kliničnih preizkušanj je trenutno več deset mRNK cepiv za zdravljenje različnih bolezni. Eden prvih novih mRNK “izdelkov”, s katerim se bomo srečali, utegne biti cepivo proti sezonski gripi. Razvijata ga oba največja igralca na področju mRNK cepiv, tako ameriška Moderna kot nemški BioNTech.
Izdelava obstoječih cepiv proti virusu gripe je zaradi spreminjanja sevov, ki krožijo med ljudmi, izjemno zahtevna. Strokovnjaki so vsako leto prisiljeni ugibati, kateri sevi bodo v prihajajoči hladni sezoni povzročali največ težav. mRNK tehnologija pa omogoča bistveno skrajšanje proizvodnega postopka, kar pomeni, da bi cepivo lahko zasnovali bliže hladni sezoni in bi razvijalci potrebovali bistveno manj “jasnovidnosti” za vsakoletno zasnovo učinkovitega cepiva.
Moderna je prejšnji mesec objavila, da je njeno cepivo proti gripi v kliničnem preizkušanju v primerjavi z obstoječim cepivom spodbudilo večji imunski odziv proti štirim sevom virusa. BioNTechovo cepivo proti gripi je prav tako v tretji fazi kliničnega preizkušanja, rezultatov za zdaj še niso objavili. Obe družbi že preizkušata tudi kombinirano mRNK cepivo, ki bi hkrati zaščitilo tako proti covidu-19 kot proti gripi.
Zaposleni v BioNTechovem razvojnem centru (Foto: PROFIMEDIA)
Zaščita dojenčkov
Še en virus, za katerega si je mogoče relativno kmalu obetati mRNK cepivo, je respiratorni sincicijski virus ali na kratko RSV. Gre za virus, ki pri večini povzroča zgolj prehlad, za dojenčke in starejše ljudi pa je lahko usoden. Čeprav podatkov o učinkovitosti ni javno objavila, je Moderna letos poleti na ameriško in evropsko agencijo za zdravila že poslala vlogo za registracijo mRNK cepiva proti RSV. Dokončno odločitev pričakujejo prihodnje leto. Od letos sta sicer za zaščito pred RSV na voljo prvi dve klasični cepivi, eno za starejše in eno za nosečnice, namenjeno zaščiti novorojenčka. V Sloveniji še nista na voljo.
mRNK cepivo se kmalu obeta tudi proti citomegalovirusu, enim najpogostejših povzročiteljev razvojnih nepravilnosti pri novorojenčkih, če se matere okužijo med nosečnostjo. Trenutno poteka tretja faza kliničnega preizkušanja Moderninega cepiva.
Pri malariji se je revolucija zgodila tudi brez mRNK cepiva
Malarija vsako leto v državah v razvoju povzroči več kot pol milijona smrti. V nasprotju z večino drugih nalezljivih bolezni malarije ne povzroča bakterija ali virus, temveč plazmodij, enocelični parazit, ki ga prenašajo komarji. Tudi za to bolezen že poteka razvoj mRNK cepiv. BioNTech je konec lanskega leta začel prvo fazo kliničnega preizkušanja.
Cepljenje proti malariji ( Foto: PROFIMEDIA)
A pravi preboj se je na tem področju zgodil že brez mRNK tehnologije, saj sta od letos na voljo kar dve klasični cepivi za zaščito pred malarijo. Ravno pred dnevi je Svetovna zdravstvena organizacija priporočila uporabo cepiva, ki so ga razvili na Oxfordski univerzi in ki naj bi po pričakovanjih prineslo preobrat v boju z malarijo. Cepivo namreč odlikuje razmeroma velika učinkovitost, hkrati pa tudi možnost poceni masovne izdelave. Na leto naj bi proizvedli več kot 100 milijonov odmerkov.
Ključno je cepivo za bolezen X
Ne gre sicer pričakovati, da bodo mRNK cepiva na vseh področjih nadomestila klasična cepiva, meni dr. Alojz Ihan. “Ne zdi se mi smiselno, da bi mRNK tehnologija nadomeščala vsa danes obstoječa cepiva. Če ta delujejo dovolj dobro, kot je to pri preprečevanju otroških nalezljivih bolezni, dolgoletne izkušnje, ki jih imamo z njimi, pretehtajo nad novo tehnologijo. Pa tudi finančno ne bi bilo smiselno uvajati nove, dražje tehnologije na področje, kjer so obstoječe možnosti dovolj dobre in cenejše.” Razvoj mRNK cepiv je, še meni Ihan, smiseln predvsem za zaščito pred virusi, za katere nam do zdaj s klasičnimi tehnologijami ni uspelo razviti učinkovitih cepiv.
Najpomembnejšo vlogo na področju nalezljivih bolezni pa imajo mRNK cepiva za zaščito pred za zdaj še neznano boleznijo. “Ta cepiva so ključna za pripravo odziva proti ‘bolezni X’, potencialni novi pandemiji, ki se bo zelo verjetno dogajala v prihodnosti,” nam je pojasnil dr. Roman Jerala s Kemijskega inštituta.
Nova orožja za napad na raka
Še eno področje, na katerem se pripravlja mRNK revolucija, pa je onkologija, zdravljenje raka. “V roku petih let, morda pa že prej, bodo ljudje pozabili, da je bil naš prvi izdelek cepivo proti covidu-19,” je za revijo Fortune letos spomladi napovedal Stephane Bancel, predsednik uprave ameriške farmacevtske družbe Moderna. “Poznali nas bodo kot enega najbolj vplivnih podjetij na področju zdravljenja rakavih obolenj.”
Predsednik uprave družbe Moderna Stephane Bancel (Foto: PROFIMEDIA)
Najdlje v razvoju je trenutno njihovo mRNK cepivo proti malignemu melanomu, obliki kožnega raka. V drugi fazi kliničnega preizkušanja je cepivo v kombinaciji z uveljavljenim zdravljenjem za 44 odstotkov izboljšalo učinkovitost pri preprečevanju ponovitve bolezni po kirurškem posegu. Letos poleti so v navezi s farmacevtsko družbo Merck zagnali tretjo fazo kliničnega preizkušanja, ki bo odločilna za nadaljnjo usodo obetavnega zdravila.
Tudi njihovi nemški konkurenti ne spijo. BioNTech je v navezi s farmacevtsko družbo Roche ravno v teh dneh začel nabirati bolnike s svežo diagnozo raka trebušne slinavke, za drugo fazo kliničnega preizkušanja mRNK cepiva. Rak trebušne slinavke je eden najbolj zagonetnih in smrtonosnih rakov. Po podatkih slovenskega registra raka pet let po diagnozi preživi manj kot desetina bolnikov. Raziskovalci pa so maja letos poročali, da je v prvi fazi kliničnega preizkušanja BioNTechovo cepivo pri polovici bolnikov, ki so ga prejeli, sprožilo imunski odziv in preprečilo ponovitev ali razširitev bolezni. “To je pri raku trebušne slinavke izjemno dober dosežek,” je v zapisu za N1 o letošnji Nobelovi nagradi za medicino poudaril imunolog dr. Alojz Ihan.
Cepivo, prilagojeno vsakemu posamezniku
V obeh primerih gre za personalizirano cepivo, razvito za vsakega bolnika posebej, na osnovi genske analize mutacij v rakavih celicah. “Tiste mRNK, ki so pri rakastih celicah različne od zdravih celic, enostavno zapakiramo v maščobne mehurčke in z njimi cepimo bolnika. Na ta način imunskemu sistemu bolnika prikažemo koncentrat mutiranih proteinov, ki jih vsebujejo njegove rakaste celice,” je pojasnil dr. Ihan.
Največji problem rakavih obolenj je, da naš imunski sistem mutiranih rakavih celic ne prepozna kot nevarnost. Če pa mu natančno pokažemo, kdo je sovražnik, bo lahko ukrepal sam. “Cilj je naučiti bolnikov imunski sistem, da zazna ‘žepke’ bolezni, ki so ostali po kirurški odstranitvi tumorja, in jih uniči,” je avgusta za Frankfurter Allgemeine Zeitung dejal eden od ustanoviteljev BioNTecha Ugur Sahin. “Raka želimo ozdraviti v čim bolj zgodnji fazi, preden se lahko razvijejo metastaze. Ta pristop me za prihodnost najbolj navdušuje.”
Soustanovitelj družbe BioNTech Ugur Sahin (desno) ob obisku nemškega kanclerja Olafa Scholza v podjetju (Foto: PROFIMEDIA)
In to še ni vse …
mRNK tehnologija se ne bo ustavila pri nalezljivih boleznih in raku, je prepričan dr. Roman Jerala. “Pričakujem, da bo ta tehnologija uporabna za bistveno širši nabor bolezni, tudi za gensko terapijo redkih bolezni in verjetno tudi za zaviranje staranja, s čimer se ukvarja vedno več raziskovalcev in podjetij.” Molekule mRNK in lipidne nanodelce, maščobne kroglice, v katerih so molekule “zapakirane” za vstop v telo, že s pridom uporabljajo tudi v raziskovalni skupini dr. Jerale. Kot zatrjuje, bi bila tehnologija lahko uporabna tudi v okviru nedavno ustanovljenega Centra za tehnologije genske in celične terapije, katerega osrednji cilj je uporaba domačega znanja za razvoj naprednih zdravil in terapij.
Dr. Alojz Ihan sicer ne verjame, da bi personalizirana mRNK cepiva za zdravljenje raka lahko na večji skali nastajala v akademskih laboratorijih. “Lepota cepiv proti raku, kakršna trenutno preizkušata Moderna in BioNTech, je v tem, da gre sicer za popolnoma personalizirana cepiva, a je hkrati proizvodni postopek popolnoma enak za vse paciente in dejansko industrializiran.” Glede na velike potrebe po tovrstnih zdravilih je po Ihanovem mnenju tak industrijski način edini, ki ima potencial za obstanek in nadaljnji razvoj. “Ne moremo si privoščiti, da bi vsak bolnik predstavljal ‘znanstveni problem’ zase, saj bi bili v tem primeru stroški previsoki.”
“mRNK cepiva so bistveno predraga, a to je realnost”
Že tako bo cena verjetno še nekaj časa največja ovira, kar zadeva dostop do mRNK cepiv. “Ta cepiva so postala izrazito draga,” je dejal Ihan. “20 evrov na odmerek, kot je veljalo med epidemijo, je zdaj že zgodovina. Zdaj proizvajalci za isto cepivo forsirajo cene prek 100 evrov na odmerek. Ne zato, ker bi se proizvodnja podražila, temveč zato, ker si farmacevtska industrija v zadnjem času preprosto izračuna, kakšno ceno lahko postavi, da se bo zdravstvenim zavarovalnicam še vedno izplačalo plačati za njihovo storitev.” Trenutno so mRNK cepiva po njegovem prepričanju bistveno predraga. “Ampak to je žal realnost sedanje globalizirane farmacevtske industrije, skoncentrirane v zgolj nekaj velikih igralcev, ki si lepo razdelijo in s tem monopolizirajo globalni trg. Zato cene nimajo zveze s proizvodnimi stroški, ampak se bolj računajo glede na ceno bolezni, ki jo zdravilo zdravi ali preprečuje.”
Trenutno stanje na področju covida-19: “Nekako smo se sprijaznili, a …”
Dr. Ihana smo vprašali tudi, kako vidi trenutno stanje v zvezi s covidom-19. Virus še naprej kroži med prebivalstvom, a se z njim skoraj nihče več ne obremenjuje. “Nekako smo se sprijaznili z virusom SARS-CoV-2 kot enim od stalnih koronavirusov, ki bo na neki način podoben preostalim štirim obstoječim, ki krožijo in povzročajo prehlade,” je odgovoril.
Foto: PROFIMEDIA
“Verjetno sicer ne bo tako nedolžen kot drugi štirje koronavirusi in nam bo vseeno nekoliko krajšal pričakovano življenjsko dobo. Povzročil bo več primerov diabetesa tipa 1, povzročil bo več hipertenzij, verjetno bo imel vpliv tudi na povečano pojavnost nekaterih nevroloških težav in zlasti demence. Po drugi strani pa je dejstvo, da veliko proti tako nalezljivemu in spremenljivemu virusu ni mogoče narediti in da se bomo kot človeštvo s to ceno pač verjetno morali sprijazniti. Razen če se ne bo izkazalo, da je kakšna dolgoročna posledica preresna in bo vseeno treba storiti še kaj več.”
